La razón por qué algunos pacientes con cáncer responden muy bien a la inmunoterapia y en otros este tratamiento no funciona, no está clara, pero ahora dos nuevos estudios que se publican en «Science» proporcionan las primeras evidencias de que el microbioma intestinal, las bacterias que residen en nuestro intestino, pueden desempeñar un papel fundamental.

El primero de los trabajos, coordinado por Marie Vetizou, del Instituto Gustave Roussy de París (Francia), ha estudiado la eficacia del agente inmunoterápico anti-CTLA4, ipilimumab, en un modelo de sarcomas en ratones, unos libres de patógenos y otros libres de gérmenes específicos. Así han visto que la eficacia de ipilimumab era mayor en los primeros, y muy limitada en el grupo libre de gérmenes específicos.

Además, los investigadores han observado que el consumo de antibióticos boicotea los efectos antitumorales del ipilimumab. Así, cuando los investigadores analizaron el ARN ribosomal de las heces vieron que una sola inyección de ipilimumab afectaba significativamente el microbioma intestinal y provocaba una disminución de las especies Bacteroidales y burkholderiales. La reposición de los microorganismos perdidos en los ratones libres de gérmenes y tratados con antibióticos restauró los efectos anticancerígenos del tratamiento con ipilimumab.

Pacientes

Para probar estos resultados en pacientes, los investigadores tomaron muestras de heces de 25 individuos con melanoma metastásico y las catalogaron en función de la presencia de bacterias. Posteriormente, el equipo trasplantó las muestras fecales en los ratones libres de gérmenes y, dos semanas más tarde, los trataron con ipilimumab. Los resultados mostraron que los tumores que crecieron en ratones que habían recibido un trasplante de heces de pacientes con un mayor porcentaje de B. fragilis respondieron mejor al tratamiento que los otros.

Una relación similar entre la composición microbioma intestinal y la respuesta al tratamiento con inmunoterapia ha visto el grupo de Ayelet Sivan, de la Universidad de Chicago (EE.UU.). Para entender los efectos que tiene la microbiota en el tratamiento del melanoma con anticuerpos monoclonales anti-PD-1 / PD-L1, los autores estudiaron a dos grupos de ratones: Jackson Laboratory (JAX) y Taconic Farms (TAC) ratones, conocidos por albergar un conjunto único de microorganismos intestinales.

En primer lugar, los investigadores observaron las respuestas de las células T específicas al tumor en los ratones TAC que producen un crecimiento más agresivo del tumor, así como una mayor acumulación de células T CD8 + dentro de los cánceres. A continuación realizaron untrasplante fecal de los ratones JAX a los TAC y vieron que el crecimiento del cáncer era mucho más lento. Y cuando combinaron el trasplante con el tratamiento con anticuerpos PD-L1, la eficacia en el control del tumor era mucho mayor.

Los investigadores analizaron además el microbioma de los ratones JAX y así observaron que había una cantidad 400 veces mayor de ‘Bifidobacterium’, que se asociaba con una respuesta más positiva de las células T al tumor.

«Los resultados demuestran un papel importante, aunque inesperado, de bacterias intestinales específicas para mejorar la respuesta del sistema inmunológico al melanoma y, posiblemente, muchos otros tipos de tumores», señala el director del estudio, Thomas Gajewski, de la Universidad de Chicago.

Modular el sistema inmune

La relación entre el microbioma intestinal y el sistema inmune es algo ya conocido, añade. «Pero este descubrimiento proporciona una nueva manera de explotar ese sentido para mejorar la inmunoterapia modulando selectivamente las bacterias intestinales».

Los investigadores recuerdan que los inhibidores de ‘checkpoint’, como ipilimumab, nivolumab y pembrolizumab, han tenido un gran impacto en el tratamiento de varios tipos de tumores, incluyendo el melanoma, el cáncer de pulmón, cabeza y cuello y otros. Pero sólo una minoría de los pacientes -un tercio o menos- tiene una respuesta importante. Los investigadores se han preguntado por qué hay tan pocos beneficios y creen que puede haber otras bacterias que también contribuyan a este proceso, ya sea positiva o negativamente. Así, están investigando otras bacterias que podrían influir en otras terapias inmunes, como en la vía CTLA-4, explotada por ipilimumab.

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