Un mecanismo genético controla la predisposición a ser obeso; los investigadores han visto que se puede modificar con las técnicas de edición del genoma actuales, lo que abre una nueva vía de prevención y tratamiento de esta epidemia.

La obesidad se ha convertido en uno de los mayores retos de salud pública del siglo 21 en todo el mundo, donde ya afecta a más de 500 millones de personas, y contribuye a trastornos potencialmente mortales como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2 y el cáncer.

Aunque son muchos los enfoques dirigidos a prevenirla y a paliar sus efectos, las previsiones no son muy prometedoras, ya que se espera que el número de personas con sobrepeso u obesas siga en aumento. Pero es posible que, si se confirman los datos de un estudio que se publica en «The New England Journal of Medicine», en un futuro cercano haya un nuevo enfoque para prevenir e incluso curar la obesidad. Un estudio dirigido por investigadores del MIT y de la Escuela de Salud Pública de Harvard (EE.UU.), gracias al análisis de los circuitos celulares implicados en la asociación entre genes y obesidad, han identificado un nuevo mecanismo que controla el metabolismo humano al promover que nuestros adipocitos o células grasas, almacenen la grasa o la quemen.

Dieta y ejercicio

Tradicionalmente se ha considerado la obesidad, explica el autor principal del trabajo, Manolis Kellis, «como el resultado del metabolismo de un desequilibrio entre la cantidad de alimentos que comemos y el ejercicio que hacemos, pero este punto de vista ignora la contribución de la genética de cada individuo».

De todos los genes que se han relacionado con la obesidad, el más famoso es el FTO. Desde su descubrimiento en 2007, ha sido sometido a un intenso escrutinio, pero la mayoría los estudios no han logrado encontrar un mecanismo que explique explicar cómo las diferencias genéticas en la región o alelo del gen FTO se asocian con la obesidad.

Así, explica otra de las investigadoras, Melina Claussnitzer, algunos estudios han tratado de relacionar la región FTO con los «circuitos cerebrales que controlan el apetito o la propensión al ejercicio», pero según nuestros resultados FTO actúa principalmente en las células progenitoras de adipocitos de una manera independiente del cerebro. El trabajo demuestra la existencia de una ‘sala de control’ en las células progenitoras de los adipocitos humanos, lo que sugiere que las diferencias genéticas pueden afectar el funcionamiento de las reservas de grasa humana.

Para estudiar los efectos de las diferencias genéticas en los adipocitos, los científicos recogieron muestras de tejido adiposo de voluntarios europeos sanos que son portadores de la versión de la región genética asociada al riesgo de obesidad y de otro grupo que poseían el alelo que no está vinculada con dicho riesgo. De esta forma vieron que en los primeros se activa una región de control importante en las células progenitoras de los adipocitos, localizadas en dos genes, Irx3 y Irx5.

Es decir, según los expertos, Irx3 y Irx5 actúan como los controladores ‘maestros’ de un proceso conocido como termogénesis, con el que los adipocitos disipan la energía en forma de calor, en lugar de almacenarla como grasa. La termogénesis puede ser desencadenada por el ejercicio, la dieta o la exposición al frío, y se produce tanto en adipocitos marrones (grasa marrón) ricos en mitocondrias que están relacionados con el desarrollo muscular como en adipocitos de color beige (grasa blanca) que están vinculados con los adipocitos blancos de almacenamiento de energía.

Desvelan la ‘llave maestra’ de la obesidad

Claussnitzer recuerda que los primeros estudios sobre la termogénesis se centraron en la grasa marrón, que desempeña un papel importante en los ratones, pero es prácticamente inexistente en los adultos humanos. Sin embargo, añade, «esta nueva ruta controla la termogénesis en las más abundantes reservas de grasa blanca y su asociación genética con la obesidad indica que afecta al balance global de energía en humanos».

Baile de letras

Además, los investigadores han podido verificar que basta una sencilla diferencia genética de un solo nucleótido para que aumente el riesgo de obesidad. Así, en los individuos de riesgo se sustituye una timina (T) por una citosina (C), lo que provoca que la desactivación de la región de control y enciende los genes Irx3 y Irx5: el resultado es el apagado de termogénesis, que conduce a la acumulación de lípidos y, en finalmente, a la obesidad.

Gracias a la tecnología CRISPR / Cas9, que permite realizar cambios precisos a una secuencia de ADN, los investigadores pudieron cambiar la firma genética de delgados y obesos en pre-adipocitos humanos. Es decir, bastaba con cambiar la C por la T en individuos de riesgo para desactivar los genes Irx3 y Irx5, restaurando así la termogénesis y apagando los genes de almacenamiento de lípidos.

Los resultados podría tener importantes implicaciones terapéuticas. En primer lugar, señala Kellis, «puede permitir la edición del genoma como una vía terapéutica para los individuos portadores del alelo de riesgo», dice Kellis. Pero lo más importante, subraya, es que «los circuitos celulares descubiertos podrían permitir controlar el ‘interruptor maestro metabólico’ tanto en los individuos de riesgo como en los que no lo son y así contrarrestar el entorno o el estilo de vida, factores que contribuyen a la obesidad». De momento los investigadores ya lo han conseguido en células humanas y de ratón.

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